内容摘要：

一、反应物和试剂有啥区别？

二、加料顺序对反应的影响

三、反应的常用试剂、催化剂可以替换，但不能随意替换

四、固体怎么加？

五、液体怎么加？

六、气体怎么加？

七、什么是“回流”？

正文部分：

一、反应物和试剂有啥区别？

一个反应的进行，需要反应物（reactant）、试剂（reagent）、添加剂（additives）、催化剂（catalyst）、溶剂（solvent）和条件（conditions）等五个部分。其中条件包括温度（temperature）、气氛（atmosphere/ambient）、时间（time）乃至光照（protected from light/under dark）和微波（under microwave irradiation）。

如果把一锅反应比作地锅鸡，那么鸡就是反应物，土豆、辣椒等大量添加、能吃的配菜就是试剂，葱、姜、蒜等香料和酱油、醋等调味品就是添加剂、催化剂。有时一种物质可以充当多个角色，比如一些反应中溶剂也是试剂或反应物。

二、加料顺序对反应的影响

原则上，一个反应应当是先加反应物和磁子，再加溶剂，最后加催化剂。但具体到每一篇文献，每一个人名反应，顺序又有不同。大多数反应，加料顺序和方法对产率没什么影响。例如Sonogashira反应就是非常典型的傻瓜反应，钯和铜两种催化剂都不用称重，随便加一点儿就能催化反应，而且只需把所有固体（反应物+催化剂）一起加到瓶子里，最后用三乙胺作溶剂，略微加热，反应就成了。给胺基上Ts保护，TsCl先与胺混合还是在加碱后再加，也没什么区别。

不过，有些时候加料顺序搞错，反应的产率会暴跌。

例一：Steglich酯化反应中，如果先加DCC+DMAP+溶剂再加醇，体系会黏连、放热，搅拌不均，颜色黄浊；如果先加醇+DMAP+溶剂再分批加DCC，体系反应会平稳很多，颜色白浊，点板干净（可能原因：固体多且溶解耗时，故DCC与酸作用形成的O-酰基异脲来不及与DMAP作用，发生1,3-重排生成N-酰基脲）。

例二，化合物A有酰基和酯基，需要与活泼叶立德发生Wittig反应。需要将甲基三苯基碘化膦先与LHMDS搅拌，最后在氩气下加入固体A。如果把A与LHMDS搅拌，最后加膦呢？产物也许有，但产率超过50%就是Corey保佑。

例三，某种端炔B很难做，需要与对氰基碘苯开偶联。文献选择将B的THF溶液滴加进碘苯+钯/铜的三乙胺溶液中。如果反过来，副反应（Glaser偶联）会导致大量二炔生成。

例四：Mitsunobu反应最常见的加料顺序是将亲核试剂、底物和三苯基膦溶解，在冰浴下滴加DEAD或DIAD，缓慢升至室温或加热；少数案例称先将三苯基膦和DEAD搅拌，再分别投入底物和亲核试剂。你利用该反应做自己的化合物时，能否给出直接选择后者的理由？不能，那就选前者。

三、反应的常用试剂、催化剂可以替换，但不能随意替换

之前提过，很多反应虽有固定的试剂、溶剂，但也并非不容变动。例如Mitsunobu反应既可以用DEAD也可以用DIAD，上Ac保护既可以用乙酸酐也能用乙酰氯，上TBS保护可以用TBSCl也可以用TBSOTf。

不过，改动不是乱动。例如，Sonogashira反应可以直接加三乙胺作为溶剂，你替换成DIPEA或二异丙胺也不是问题，顶多会多一些炔烃自偶联的副产物（后两者没有市售超干溶剂），但你为什么非要用吡啶？Sonogashira反应中，三乙胺溶解性略差，可以加DCM或THF助溶，加DMF乃至甲苯也还说得过去，但加甲醇就有点看不懂了。

很多经典反应都有常用催化剂。比如Heck反应和Fagnou反应，大多数情况用醋酸钯作催化剂；Suzuki反应常用四(三苯基膦)钯；Sonogashira反应则常用双(三苯基膦)二氯化钯，四(三苯基膦)钯也可以。你非要问，难道醋酸钯就一定不能催化Suzuki反应和Sonogashira反应吗？我不好说，也许补加一些三苯基膦或无机盐，反应就能发生，毕竟钯的催化活性很高。但咱不能失去对试剂的敏感度，没必要违背前人反复尝试而得出的经验。

四、固体怎么加？

最简便的方法是在加溶剂前就把固体加到反应瓶里，特别是能拔丝的高黏度油或蜡状固体。然而，有些时候即便是固体，相互接触也会发生副反应。比如我之前做过制备炔酰胺的反应，碳酸铯、苯胺Ts和碘盐三种固体混在瓶子里，不一会儿发热变黑了。有些高手用苯胺Ts把其他两种固体分隔开，抽放氮气结束后先加溶剂再开搅拌，但我吃过一次亏之后改成最后再加碳酸铯。

注意，并不是所有固体都可以随便抽油泵，比如碘、叔丁醇等易升华的固体就不能抽，必须在溶剂加好后再投。

由此，衍生出在溶剂加入后（即向reaction mixture/solution/suspension中）投固体的策略。固体可以是催化剂，可以是试剂，也可以是反应物。加入的方式有三种：一次加入（in one portion）、分批加入（in portions/portionwise）和（配成溶液）滴加（dropwise/solution of A in B via syringe）。滴加可以分为手动滴加和注射泵滴加。三种加入方法，越往后加料越缓慢、温和。例一：大剂量的LAH还原，固体LAH需要分批加入；当量的质子酸活化反应，固体的质子酸分批加最好；例二：Sonogashira偶联规避Glaser反应，向体系内滴加炔的溶液；碱性条件的K-R反应，要将炔烯酮的溶液滴入低温下的体系。

技术细节：在Schlenk系统完备的实验室内，氩气下加固体需要首先调节氩气阀门、双排管三通，由U型鼓泡器观察氩气流速稳定，随后打开塞子（此时氩气气流缓和，不至于将固体吹走），迅速加入固体；再盖塞子、关闭三通和氩气阀门。如果实验室只能插氮气球，操作就很麻烦，需要在支口绑一个胶管+气球，拔掉塞子顶着猛烈的气流加入固体（较重的无机盐还好，蓬松的有机物会四处飞溅），气球瘪掉只需几秒钟。

固体称量可以用称量纸，这也是标准操作。但我建议用5 mL玻璃样品瓶，这样无论是有机化合物，还是易吸潮的酸、碱、还原剂（HMTf2、NaOH、LAH），都可以顺利称量且不必担心行走、挪动时气流把固体吹跑。加料时顶着氩气，对着反应瓶的19号磨口，瓶口迅速朝下，迅速利索。

五、液体怎么加？

先解决液体怎么称量的问题。如果是非常精密的反应，例如自己工作的关键反应或多加会导致副反应发生等，不建议按Chembook/SciFinder上查到的密度数据折算体积加料。因为文献密度有误差，有温度范围，有纯度要求，冬冷夏热的实验室里被人用过且放了一年的试剂，你觉得按体积算准吗？当然，作原料或大量反应不用如此精细，直接算成体积添加就行。

有时必须算体积加。例如液体易吸潮（HOTf）、有毒或有异味（三甲氧基磷、三丁基磷）、易燃或异坏（三叔丁基磷）或市售时为溶液（金属试剂、过氧化物等）。

按质量称量液体，考虑两种方法：用注射器称量和称到瓶子里。两者都可以用差减法，但注意注射器和滴管都会有残留药品。注射器去皮时记得带着保护帽，将其内液体转入反应容器后记得再称一次，得到实际添加量。除非向无水无氧体系加料，否则没必要清除注射器内的气泡（把针头在瓶内壁上顶歪避免液珠乱淌+弹击注射器把气泡集中在顶部+挤出气泡）。

同样，液体既可以在溶剂添加前加入，也可以在溶剂添加后加入。具体取决于液态物质是反应物、试剂还是催化剂，即从反应机理或串联步骤的先后决定加料顺序。比如，如果该液体是最后一种试剂/反应物，应在溶剂加入后再投。否则向没有溶剂的干、浓体系加料，局部触发激烈反应，结果一定变差。

添加大量液体（毫升或厘升级别）时要注意体系内的液体总量。一般常用25 mL的支口管或拧口管做反应（0.1 mmol-2.5 mmol），液体总计不宜超过6 mL，2-3 mL最合适。反应温度越高，液体就应越少。少量液体（微升级）加入体系时，不要溅在内壁上，免得只有一小部分进入反应体系，大半粘在内壁。特别是溶剂已经加完，或在低温下进行的反应。很多人习惯最后（补）加溶剂冲一下，我建议多练“不沾术”。

对于Schlenk体系，注意低沸点物质不能抽油泵。一般地，碳数超过8的物质，除非是烃类物质，油泵就很难抽走。碳数超过10的化合物，基本抽不走了。比如苯甲酰甲酸甲酯有九个碳，3-丁烯-1-炔-1-基苯有十个碳，但前者抽不掉，后者就能抽掉。注意，即使是高沸点的液体试剂，因为会溶解空气，所以刚抽油泵时也会冒气泡。

六、气体怎么加？

一般地，气体作为试剂的有机反应很罕见。有些做氟化学的课题组使用的小分子氟试剂是气体，要溶解在二氧六环中，保存在冰箱里。用之前要滴定确认其浓度。我做过的非空气/氩气气氛下的反应主要是钯/碳氢化和麻生明氧化。这时只能插气球来抽放气。充气球、抽放气的技术此处不再赘述。

提示，氢气分子量小，容易逸散，所以一般要包双层气球，气球夹层内不能有空气；氧气球一定要与氮气球区分开来；为了存放气球，一定要搞一个实心的橡胶塞，而不是随便找个19口的橡胶塞；气球抽放气靠针头，一瞬间气流猛烈容易把固体吹起来，故使用2 mL注射器针头比较合适，不仅气流缓和且对胶塞破坏小，体系气密性高；钯碳含水较安全，但抽气时（即使阀门开小）水汽挥发会导致固体翻腾，钯/碳聚集于支口处，我没有找到好的解决办法。注意干燥钯/碳接触空气可能会冒火星。

至于做degassed溶剂的氩/氮气鼓泡技术（需要气球+氩气下加入待脱气液体+伸入液体底部的长针头），不再赘述。

七、什么是“回流”？

要知道搅拌器设定温度≠油浴/加热块实际温度，实际温度≠反应温度。为了消灭这俩误差，一般要将搅拌器探头插入油浴液上下、左右居中位置，紧贴反应瓶并打开搅拌。注意探头下端有个环形刻度，这个刻度应与油面同高或略低。

注意，任何反应（即使不须冰浴冷却甚至需要加热）在放大规模（15-30 mmol）时，投料前建议冰浴充分冷却，投料后缓慢恢复至室温或加热。因为大多数反应都是放热的，放大前反应体量小，能与空气进行充分热交换；体系放大后，热量蓄积很容易冲料。

另外，回流也分很多种。一般高于溶剂沸点10 ℃左右的属于弱回流，溶剂“发汗”（冷凝）弱，液流更鲜见。高于溶剂沸点20℃及以上为强回流，比如使用分水器的缩合反应（溶剂为甲苯），有时需要加热至140 ℃以上溶剂回落才能达到1 d/s。重蒸甲苯时要平稳加热至220-230 ℃，此时甚至可见回流环（冷凝甲苯被甲苯蒸汽顶起来的现象）。有些文献把乙二醇二甲醚（沸点85 ℃）加热到150 ℃过夜。相比之下，THF（沸点66 ℃）加热到100 ℃不算疯狂，但把DCM（沸点40 ℃）加热到100 ℃，属实是有机耐活王。