内容摘要：

一、条件筛选决定了底物拓展的反应规模

二、条件筛选注定充满曲折

三、条件筛选要学会“回头看”

四、整理数据时可能会补充条件筛选

五、条件筛选表的撰写需要凸显逻辑

六、条件筛选表的内容和排版都应简洁

七、有些实验结果是反直觉的

八、容易忽略的干扰产率的因素

正文部分：

一、条件筛选决定了底物拓展的反应规模

条件筛选（Optimization of Reaction Conditions）的反应规模要与底物拓展一致：如果你的文章的条件筛选表的 entry 的规模是0.2 mmol，那么底物拓展必须按0.2 mmol开反应，目的是减少误差。

二、条件筛选注定充满曲折

俗话说“条件筛选急不得，底物拓展拖不得”。条件筛选要耐着性子来，反复筛选找到最好的条件，免得底物拓了十几个才发现催化剂用量可以减半，或者升温到100摄氏度以上可以减少副反应。彼时你所有做过的关键反应都是无效数据，都要重新再做，浪费时间、药品。

三、条件筛选要学会“回头看”

筛选任一指标（催化剂、配体、温度、溶剂等）时，先广泛地尝试有代表性的几类，找到规律再细致地追加实验。当筛选出某一项最佳指标后，有必要“回头看”，以该指标为基准，重新筛选其他指标。以我自己课题为例：筛选溶剂时发现THF和二氧六环的粗核磁比其他溶剂更干净，于是筛选了各种醚，包括苯甲醚等，终于找到最佳溶剂；于是我又用这种醚回过头去筛选催化剂（碱）：无机碱、各种烷基胺、杂环、脒和胍等，发现某一类碱的反应体系很干净，确定为最佳碱。筛选出最佳条件（产率或ee达到90%以上）后，请务必重复一次作为确认。

四、整理数据时可能会补充条件筛选

条件筛选注定是漫长的，会有很多反复和曲折，这也意味着绝大多数筛选过的条件不能写进文章里——实验结果没什么逻辑，但文章的条件筛选表须按逻辑理顺条件的先后顺序撰写，入选的实验既要精简又要有代表性。所以，整理数据准备发表时，有时会不可避免地补充一些条件筛选的实验。比如，实验室常用TfOH作为质子酸，我也用它筛条件，发现2.0当量时产率最好；后来发现HNTf2的点板更干净，于是用它拓底物。然而，文章中的条件筛选表就必须补做一个2.0当量的HNTf2的实验，因为你用非最佳质子酸筛选出的当量值，不符合条件筛选表的撰写逻辑。

五、条件筛选表的撰写需要凸显逻辑

外消方法学，最核心指标是对催化剂的筛选（写进表里的一般以一种金属为主，例如都是金或都是铜，其他贵/廉价金属可能写进SI里，主要涉及不同的配体和阴离子；如果是非金属催化则涉及不同结构的酸、碱）；不对称化学的最核心指标是对配体的筛选（取决于不对称控制机制，单齿、双齿、三齿配体，BOX类、硫脲类、Phos类、salen类、氨基醇和二胺类等）。也就是说条件筛选表的前几条，乃至前2/3的内容都要围绕最核心指标展开。

次一级的指标是催化剂/配体的用量（50/20/20/5/2 mol %）和反应温度（比预设温度低会怎样，高又会怎样，不对称的工作可能不重要，一般默认温度越低越好）。

再次一级的指标是溶剂（随便筛筛，极少数溶剂效应影响特别大的除外），大致分为极性溶剂（DMSO/DMF/THF/dioxane）、卤代烷（DCM/DCE）、芳香烃(PhCl/toluene)等三个系列，质子偶极溶剂(MeOH)和酮类溶剂比较少见；氯仿、苯等有毒、易制毒溶剂，除非反应在卤代烷或非极性溶剂中反应效果尤其好，否则少见；几乎没有人用有机碱做溶剂筛反应。

除非对反应进行或手性控制至关重要，否则少有人筛浓度（大多数情况下固定0.1 M或0.2 M）、添加剂（外加碱、酸、水、盐等）及其用量。至于是否需要无水无氧，是否需要遮光等，如果写进去则主要看角标（表下方备注）或直接把表格改写为deviation from optimized condition。

总之，条件筛选表的内容是先用最佳溶剂、温度和用量筛出最佳的催化剂或配体，然后在此基础上排除其他溶剂、用量和温度。一般地，最佳条件的entry位于表格的居中位置，是一场表演的高潮，而不是最终结论。如果实际筛选并非上述顺序，请补做实验。

六、条件筛选表的内容和排版都应简洁

条件筛选表有两种写法，一种是常规的optimization of reaction conditions，还有一种是deviations/changes from opt. cond. 无论哪一种，除了注意逻辑之外，在任何场合（学位论文、SCI论文和PPT等）书写都应追求简洁。行太多可以拆成两张表，单张表15行左右在PPT上就很挤了，发表SCI时更要节省篇幅，有必要时正文可以没有条件筛选，转而把所有条件筛选放在SI里。列数一定精简。假如15个entries中13个都用10%的催化剂，剩下50%和20%的两个条件只需要用角标标注，在表格的备注中提及，不需要专门单列催化剂用量，否则一口气出现13个10 mol %，观感过于繁杂。

七、有些实验结果是反直觉的

筛条件时，有些实验结果是反直觉的，设计实验时要注意。例如，我做过一种三取代的环丙烷，其中一个碳上连接着富电子杂环，容易在硅胶上重排。如此活泼的底物，为了提升其反应产率，我的第一反应是降低反应温度，宁可多加催化剂。然而，室温下不反应，升温至50℃乃至80℃原料坏掉，产率不足10%。最后，我发现温度升高到120℃，副反应被显著压制，产率提高。

八、容易忽略的干扰产率的因素

在反应最初的探索阶段，有些提升产率的因素是意外发现的，换言之按照“有逻辑”的定式思维是很难发觉的。以下提供几个思路：

其一，水会不会对反应产生干扰？

如果用瓶装试剂能反应，改用超干试剂会怎样，使用瓶装试剂+3Å/4Å/5Å分子筛又会怎样？有些反应没有分子筛效果会变差，但很难解释原因。

其二，如果非无水无氧的产率明显下降，要考虑你的反应到底是怕水还是怕氧？

例如Sonogashira反应怕氧不怕水（避免副反应Glazer反应），钯/碳氢化也是怕氧不怕水（可以使用含水的钯/碳但体系内混入氧气可能爆燃），锂铝氢还原怕水不怕氧（有水则淬灭还原剂导致加料不准确，有些时候可以用超干溶剂+敞口瓶开）。一般水和氧两者是同时存在的，体系内混入氧气的时候也会吸潮，体系内进了水往往也会被氧气污染。你可以试一下用氩气球+长针头鼓泡的方法制备degassed溶剂（氧气被大量吹走但水还在）并试反应；你也可以分别试一下在手套箱和双排管构造的无水无氧下反应有何区别（手套箱水氧维持在1.0ppm以下可认为是高质量的无水无氧环境，双排管制造的无水无氧环境相对更差）。

当然，你必须确认所用超干溶剂质量稳定，确认你的Schlenk操作严密。也就是说，你的反应是在货真价实的无水无氧下发生且产率下降的。

其三，如果无水无氧的产率不高， 你要考虑你的反应是不是需要氧和水才能进行？

一般认为自由基反应对水氧敏感，但少数自由基反应需要氧气参与；如果你的反应涉及水解，显然体系内水越少产率越差，那就有必要测试水的当量对反应的影响，例如超干溶剂中加入1.0/2.0/5.0当量水视产率高低。

其四，如果水和氧对反应影响都在误差范围内，你得考虑是不是溶剂内的某种杂质促进了反应？

须知，市售或自制的超干溶剂不仅无水无氧，还几乎没有杂质（纯度高）。核磁的检出限大约为5%，换言之＜5%的杂质核磁上几乎看不出来（所以dr > 20/1被视为反应高非对映选择性的标准）。

其五，加料顺序对反应产率有没有影响？

举例：先将原料溶解在溶剂中再加入质子酸，还是向质子酸的溶液中加入固体的原料？先将两种贵金属盐在溶剂中混合搅拌现场生成催化物种再投入原料，还是向原料的溶液中加入两种贵金属盐？确定加料顺序有助于理清反应机理。

其六，对于廉价金属或非金属催化的反应，有必要完全排除贵金属钯的影响。

我记得JACS主编Carreira的实验室有一个No Palladium Zone，期内没有钯催化剂也不能把与钯有关的东西带进来，所有刮刀、天平和称量纸都从未称过钯。钯的活性太高，百万分之一浓度可起到催化作用。且不说原料在制备中可能沾染钯的络合物，大多数人能想到把反应瓶泡王水除去钯黑，但磁子上沾染的金属也有可能催化反应。

其七，如有必要，应排除光对反应的干扰。

用铝箔严密包裹反应瓶进行反应视产率和反应速率的变化。

其七，实验结果需要在整理、对比中发现异常。

比如正丁基的产率80%，正戊基收率68%，为什么多一个碳产率下降这么明显了？操作问题，原料纯度问题？产物之外，剩下的原料转化成什么了？

其八，建议养成打粗核磁的习惯。

粗核磁相当于在关键反应淬灭之后、过柱之前给所有物质拍个大合照，产物必然是最显眼的，但其他的峰是啥？是一大堆细碎的毛峰，还是有规律的清晰的化合物？一时不知道是啥没关系，随着研究深入，等到分理出某种副产物或中间体时，我们一定会回头看，最初是否观察到这种物质。等到我们知道到它是啥，知道什么条件下有助于它生成，我们就有希望消灭它，提高产率。