第一章中我们提到，即使你未来不搞科研，想要好过一点，硕博士最好把科研当作事业来看。既然是事业，就要有规划。有机实验的变数很大，一口气看未来五年十年是吹牛，每晚睡前安排下明天的实验总可以吧。不需要动纸笔，不需要写报告，就在脑子里过一下：早上干啥，下午干啥，晚上干啥。如果今天开的反应做成了，如何继续后续实验；如果今天开的反应失败了，怎么把损失最小化？同样的，周末晚上想想下一周会有哪些实验安排：例如为了做某个化合物或进行某项实验，大概需要几天。规划时，宁可给自己留出1-2小时的空闲，也不能安排得太满。保持一定冗余度，突发事件（反应搞砸了、原料用完了、导师安排新任务等）应对更从容。孙子兵法云：主不可怒而兴师，将不可愠而攻战。做反应也一样，任何时候都不能脑门一热，一时兴起把反应开上。如果是你熟悉的反应（不是发展成熟但你自己从没亲手做过的反应），例如制备原料，开之前主要考虑后处理问题：后处理要多久，会不会与未来三天的实验安排冲突或使工作过于紧张？如果是不熟悉的反应，开之前要考虑：文献是否靠谱（找权威+交叉对比+结合实际调整条件）、开多大（避免浪费原料）、开多久（以TLC为准，太快而未及时检测导致坏了咋办，太慢而占用瓶子和搅拌器咋办）、如何投料（反应气氛和先后顺序）、下一步什么时候开（产物可能久置变坏）、原料留样了吗？成了但是产率低，要不要继续优化？没反应或反应乱，到底是什么原因？反应主产物是预料之外的东西，能否确定其结构并加以改进？绝对不能出现“随随便便开，结果不符预期就扔在一边”的愚蠢行为。一般来说，经典反应的反应时间是固定的。比如LAH或硼氢化钠还原、TBAF脱硅基保护、DMP氧化以及钠萘脱Ts保护等反应多数时候非常快，5分钟甚至加完料就反应完都有可能，我一般15分钟点第一次板，30分钟点第二次，此时还没反应完就要考虑试剂放坏了，及时补加。我也经历过叔醇硅醚脱保护困难，数个小时才能结束的特殊情况。再比如贵金属催化的偶联反应等，反应可能会慢，所以我会在1小时、两小时、三小时、五小时、12小时、18小时和24小时分别点板。你自己的方法学课题，也要对反应时间保持敏感。如此，做新的底物拓展就能更合理安排日程，也能及时发现异常并着手解决。比如我的一份水解反应的工作，一般在3-4个小时左右反应完全，取代基在炔烃一侧对反应速度几乎没有影响，但是在芳基供体一侧，对位氰基等拉电子基会导致反应几乎不发生，乙酰氧基会让反应速率显著下降到7-8小时。众所周知，原料变成产物需要时间，过柱、旋蒸、抽干需要时间，但很多人容易忽视开反应也需要时间。架反应所耗时间取决于操作复杂度和条件严格度。DMP氧化架上也就5分钟，但须在手套箱里取药品并间隔数小时加料的反应，开起来就要三十分钟起步。如果午饭和晚饭耗时两个小时，就意味着反应要推迟两个小时才能开上，产物甚至第二天才能拿到。所以，要学会选择开反应的时机。除非是非常熟悉的长时间反应可以开过夜，否则最好在上午架上，这样下午和晚上可以点板监测、及时处理。不要怕麻烦而把陌生反应搅过夜，东西坏了都不知道什么原因。特别提示：导师与你讨论工作后安排的新反应，默认你回到实验室后就要立刻开上——你是生产资料，不需要吃饭睡觉。因此上午讨论，下午导师就会问结果。另外，不要让一个反应完的反应继续搅拌或静置直到你有空才处理！东西坏了就白干了！你时间很多吗，还是实验室经费很多？至少要先淬灭掉，萃取干燥完放在瓶子里，不要拌硅胶（干法上样），等到吃完饭、过完柱、第二天再上样。须知与酸/碱性水相或硅胶长期接触均有可能导致产物坏掉。不要幻想着随便甩个理由糊弄老板，你的把戏很容易被看穿。再者，反应做不出来就没有成果，发不了文章、毕不了业的只有你自己。
五、详尽的实验记录和化合物管理
实验加料量、操作时间、关键操作和特殊现象要记录清楚，当天的实验当天就写好，咱没那么累。不想写不是理由。今天不写明天一早就赶紧补上，不要等忘了再现编，这样严格来说有造假的嫌疑。反应瓶、后处理的瓶子上要有反应编号，做好的纯的产物转移到样品瓶里要写清楚化学式和编号，不纯的或不明的，除非要重结晶，不要乱用玻璃样品瓶，改用子弹头保存。
六、反应规模多大为好？
对于关键反应（即合成方法学的每一个底物扩展）来说，反应规模（reaction scale）取决于底物（即原料）的分子量。一般地，方法学的工作，原料分子量在400-500左右。为了消除随机误差，方便后人复现实验结果，按100 mg投反应，即0.2 mmol。分子量600-700的，关键反应可以开0.1 mmol；分子量只有100-200的，关键反应可以开1 mmol。注意，上文所指反应规模均为普遍性的，即底物拓展（Substrate Scope）的每一个化合物都要按这个规模投料，不可私自扩大至0.3-0.4 mmol。事实上，消除“随机误差”的底限在50 mg左右，也就是说在化学转化或机理实验时，分子量400－500的化合物开0.1 mmol的反应是可以接受的。如果你只有20mg的原料，关键反应即使开成，结果也不可靠——秤的称量有误差，同样是少2mg，投料100 mg也只是1/50的误差，但投料20 mg误差扩大至1/10。
七、原料要做多少？
我的经验是，假如关键反应需要0.2 mmol的原料，那么原料至少要拿到0.3 mmol左右，否则固体有静电，液体会粘连在刮刀和瓶子内壁，导致取不够0.2 mmol。如果确实只有0.2-0.3mmol 原料，可以反其道而行之——取出不需要的原料保存在样品瓶里，剩下的原料用尽可能少的二氯甲烷全部洗到反应瓶里。我一般用拧口瓶开反应，如果冲洗所用溶剂在5 ml左右或原料不怕热，我就用热风枪吹拂溶剂上段2-3公分处并有力震荡，这样溶剂（一般是DCM）与加热处接触即挥发，回去后又不会暴沸导致冲料；反复操作直到溶剂挥发干。这样做的好处是速度快，而且挥发后冷却的DCM还能把粘在瓶口的原料冲洗下来。如果溶剂少或东西怕热，我会加入一个磁子，一边高速搅拌，一边把塞子拧紧然后旋开一个小口，突然把双排管调到抽气再瞬间打平，压力骤降溶剂挥发一部分鼓泡不算严重；如此反复直到溶剂抽干。在前期设计反应路线，或做新原料时，可以用0.3 mmol反推初始原料的反应规模——我一般假定每一步产率只有50%（料敌从宽，不要每一步都假设产率90%以上，哪怕是DMP氧化和TBAF脱保护都有可能翻车，留够操作冗余度，特别是某一步原料产率80%，dr = 4/1，但你需要的小比例异构体收率只有16%），这样原料的前一步原料就要拿到0.6mmol，前两步原料拿到1.2 mmol，前三步拿到2.4 mmol，前四步拿到4.8mmol，前五步拿到10 mmol。五步合成一个原料已经够长了，其实10 mmol初始原料，只要不大翻车基本可以拿到4-5倍多的关键反应原料。
八、有些反应做不成并不怪你
其一，原料中带活泼氢的基团干扰了反应：酚羟基、醇羟基、羧基、氨基和酰胺基；其二，产物不稳定，在硅胶柱上坏掉或边反应变坏：例如带叠氮基的原料开偶联，反应三个小时就要收，产率只有30%，否则会坏掉；其三，反应对电子效应和位阻效应非常敏感：邻位基团反应混乱或给电子基（哪怕是对位甲基）反应也乱；其四，反应放大量（从0.2 mmol scale至1.0 mmol或克量级）导致产率向下波动；其五，针对这化合物的合成，目前文献上还没有更高产率的报道；其六：原反应条件要求太高难以重复：光介导反应，文献上默认使用内置光源或光反应器，你实验室只有一盏25w的玉米灯，隔着厚厚的浑浊的油浴，你猜能不能重复出来？其七，文献报道有误或故意/无意地隐匿了关键的反应细节导致无法复现（例如配体和催化剂预搅拌时实际上需要加热，加料时溶液须沿着仪器内壁缓缓加入使其充分冷却等）；其八，超干溶剂进水或药品不纯：厂家混硅胶凑重量、药品自身质量差或变质，金属试剂遇水氧变质导致浓度下降或溶剂挥发导致浓度增加，催化剂吸潮或氧化；其九，无法预知的无意、有意的人为干扰：公用搅拌器上，别人架反应时把探针撞偏导致实际温度升高20℃；他人出于嫉妒向反应添加杂质或混入空气。
九、有时反应失败你难逃其咎
其一，擅自更改反应条件：从临碘苄醇出发制备叠氮，原文献要求冰水浴下反应，你非要室温下反应，体系变黑，产率从90%下降为60%；其二，使用了不合适的溶剂：制备D-A重氮，不同文献上载有乙腈和二氯甲烷两种溶剂，事实上乙腈作为溶剂时，副产物磺酰胺盐可以顺利析出为白色固体，抽滤后再过柱不仅方便还分得干净；DCM能良好地溶解磺酰胺盐，上样过柱非常麻烦，产率也比乙腈低20%左右；其三：搅拌子太小，搅拌速度太慢导致体系不均匀（特别是固液混合体系和非均相溶剂）或固体太多飞溅在内壁上导致反应不完；其四，加料滴在内壁上未能与反应液接触（低温反应中用微量进样器加料）或加料顺序搞错（DCC酯化反应，DCC最初加和最后加产率相差50%；当量质子酸分批投入非要一次性投入导致体系变黑）或投料投错（把乙酸当做THF导致TBAF被中和反应不发生）；其五，无水无氧质量差：叔丁醇钾的去甲酰化反应对质子极敏感，水越多非对映选择性越差，玻仪须抽真空用热风枪高温吹拂十分钟除水；使用千疮百孔的旧橡胶塞导致漏气等；其六：反应控温不准确：丙酮－液氮如准确控温－78℃，体系仍为澄清液体而不是完全冻成固体，很多人直接冻成固体，温度计显示无异常但实际温度远低于-80℃，导致温度太低反应无法发生，温度缓慢上升后反应骤然发生迅速放热导致体系混乱乃至危险（反应潜热现象）；国产搅拌器控温波动在20℃左右；冬天开室温反应不用油浴维持25℃；其七：原料不纯，带着杂质或储存不当放坏了，液体或蜡状物称量不准（有溶剂）或挂在拧口处未被溶剂冲净；其九：后处理出错：未正确调节pH导致产物溶解在水相；水相是饱和盐溶液，密度大于DCM反倒把有机相丢弃；酸/碱加多导致产物变坏；重结晶析出杂质或产物未完全析出即抽滤；其十，玻璃仪器不干净：反应瓶内壁有钯黑干扰反应，砂芯有杂质或有残余的酸碱；其十一：过柱子出问题：溶解性差的东西非要过柱；不稳定的东西没有碱化或酸化硅胶或改用氧化铝；自认为产物点实际是杂质，产物点还没出来；盲从文献的淋洗剂，导致产物早早出来而抛弃（Sonogashira偶联，文献使用MeOH与甲苯过柱子，坑死小白）；淋洗剂没选好分不开杂质与产物，或导致产物拖尾，后续管里有但荧光弱看不出来导致损失；其十二：其他没脑子行为：开反应、后处理时有机相洒了，分液漏斗和抽滤漏斗是漏的等。
十、反应所用溶剂及可能的替代品
很多有机反应有固定的溶剂搭配，看文献或设计反应时要心里有数。大多数反应用DCM可以应付，比如氨基或羟基上磺酰基或硅基、乙酰基保护，DMP氧化、溴化等；THF主要与正丁基锂、LHMDS和LDA等强碱搭配，也用于格式反应（也可用乙醚），羟基和氨基上甲基保护也用；MeOH做反应溶剂主要是硼氢化钠还原和钯碳氢化；乙酸乙酯一般不作为反应溶剂，用几乎只用于钯碳氢化；乙醇除了钯碳氢化还能用于羟醛缩合；甲苯、DMF和DMSO多用于高温下的各种反应（比如偶联），IBX氧化基本上只用DMSO（溶解度好）；正己烷除了一些碘化反应很少用作溶剂。开反应时，如果文献要求用有毒的苯，可以考虑用甲苯等价替代；甲苯作为易制毒化学品难买，如果甲苯储量不多，可以考虑用乙苯和（对）二甲苯替代甲苯，后两者均有市售超干溶剂。开偶联反应时，三乙胺既是碱也是溶剂，其实可以加入THF或DCM助溶，如果溶解度差改用DCM，如果反应温度高改用THF。高沸点溶剂有很多，苯甲醚、氯苯、甲苯、二甲苯等极性小，石油醚就能冲走。大极性的DMF、DMA和DMSO，如果反应量小可以湿法上样用PE冲走，如果量大则加水用EA萃取（不可用DCM因为两者在DCM溶解度高于在水中，萃了白萃且不好分层）。考虑到DMF和DMSO处理麻烦，如反应温度低可以考虑拿THF替代（比如氢化钠作为碱的反应），高温可以考虑甲苯替代（比如一些偶联反应），但两者有一点独特的优势——溶解能力非常好。乙醚很少作为反应溶剂，过柱子、爬板要用可以拿异丙醚替代，后者价格贵一点但不受管制。
十一、不要相信你未经手的玻璃仪器
不要相信你未经手的反应瓶，你永远不知道别人在清洗的时候造了什么孽，有没有无机盐和酸的残留，有没有完全烘干，有没有裂口。特别是一些抱着混学历的心态来读的低年级硕士，它们洗过的东西默认不可信。
