
有机化学硕博经验分享(四):文献阅读
2025年07月11日 4 次浏览内容提要:
一、为组会的文献汇报而看文献
二、写综述或论文前言而看文献
三、为做成反应而寻找合适条件
正文部分:
看文献有三种目的:组会上的文献汇报;写综述、论文前言或introduction;为做成某个反应找条件。自然而然地,不同的目的,看文献的侧重点不同。
如果把有机合成比作生产汽车,全合成就是能用便捷、高效的流水线组装一系列结构复杂、精密的汽车,方法学就是研究锯子、锤子、千斤顶等五金工具。我们方法学的目的,就是让锯子更好用(不容易砸伤人、不容易卷刃),或者让单一工具同时发挥锯子和锤子的功能,或是让锯子的精度更高、方差更小。所以方法学的文章,聚焦于两个问题:第一,我们的工具好在哪里(产率高、选择性高、条件温和、经济性高、不涉金属等);第二,我们的工具为什么好(反应机理:新的化学历程、新的设计思路、新的催化模型)。看文献,纵使目的不同,无非在两个问题的解答上有所侧重。
一、为组会的文献汇报而看文献
这种情况还包含导师公开或私下分享一篇文献并提问。这种时候,看文献就是回答一个问题:用一句话概括,这份工作为什么能发表在这个期刊上?换言之,用最精炼的语句,概括这篇文章的创新点。如果你看文献只是照着百度翻译逐字逐句过了一遍,没有凝练总结,只知道“从原料A出发制备产物B”,这根本不是硕博士的专业水平,本科生、专科生都能做到。
目前的方法学工作,不做不对称或催化化学很难发表顶刊(JACS和ACIE及以上),所以催化的不对称串联反应仅是顶刊的门槛。此外还要做到:新的不对称控制机制、新的意料之外的化学(包括新的催化体系)或者涉及两到三个热点(轴手性、面手性、螺手性、硅手性、硫手性、硼膦等元素有机、电化学、光化学、流动化学、手性传递、分子编辑/缝合、廉价金属催化、非金属催化、无金属催化、中环/杂环等复杂骨架制备等)。
如果非不对称的工作能发顶刊,除非是大牛组的荫庇外,这份工作一定解决了某一个悬而未决的问题或澄清了某个模糊的概念(重要性也许一般),同时它在机理研究、产物衍生化和选择性控制(控制实验+理论计算)中的至少两个方面做的完善、深入。
当然,如果文章发表在Nature Catalysis或ACS Catalysis 上,那么你的总结就要往新的催化历程上靠拢。如果文章在Nature Synthesis上,那一定是新的反应设计或合成方法。
二、写综述或论文前言而看文献
第一条是紧急但不重要(除非紧扣你的课题),本部分属于重要但不紧急。功夫要放在平时,不要直到写学位论文才发现一篇背景文献都没看过,不要说英文我看不懂所以我就不看文献了。这种人吃苦受罪纯属活该。在实验室你忙我能理解,每天晚上回去只想休息我也能理解,每个周末看一眼总不至于没空吧,寒暑假的时候看两眼总可以吧。不要瞧不起给自己定“一周看一篇文献”的目标的人,你平均一个星期能看一篇文献嘛?一年52篇文献,看完写篇OL的intro不是问题吧。漫说一篇OL,一篇JOC硕士也能毕业啊。
你是成年人,应该知道付出才有收获的道理,学位不会自己蹦到你怀里。很多问题问师兄问导师是搞不清的,需要你自己抽丝剥茧理清楚。咱还是个学生,读书学习是主业,不是上班族,你每天的实验是给自己做的,文献是给自己看的,不是糊弄资本家挣工资的。我也不是一生下来就会看文献的,我最开始写的东西也是臭不可闻的,做的开题报告也是被骂了很久的。咱们进步一点不行吗?
你非要说我今后不做科研,掌握的技术反正工作用不上。那么你作为学生是失败的。学习的目的从来不是具体的知识,诚然,微积分无助于市场买菜,古诗词无助于谈天交流,背单词无助于抄表缴费,真正重要的是你学习知识的过程,这种顶着困难把自己反复磨砺,自找苦吃的过程,你身处苦难的坚韧,你直面困难的勇气,特别是发现问题、认识问题、解决问题的思维。上述种种,非苦功不能炼成。枯燥乏味,一时没有进展是肯定的。但每天只有一点进展 总比没有进展强。
个人经验:写intro(学位论文前言+英文论文introduction)从来不是把文献按照年份事无巨细地堆在一起,然后把每篇文章的摘要用百度翻译过来粘贴上去就行的。最重要的不是写,而是理顺思路。通过看文献,找到最有价值、最有代表性的里程碑式的工作,以这些文献为基点展开论述(画图+文字详述),其他大刊上不重要的文章或小期刊的工作,只用一句话描述或合在一起概括,甚至不引用。
代表作之间的排列顺序,可以是策略的变化(金属催化、有机催化、光介导等),可以是反应的类别([4+1]环化、[3+2]环化、[3+3]环化)可以是试剂的变化(与亲核试剂、与亲电试剂、与偶极试剂),可以是原料的不同(二烯体系、烯炔体系、二炔体系、烯-联烯体系、炔-联烯体系、烯-环丙基体系等),可以是研究的深入(第一例反应、第一例催化反应、第一例不对称、第一例非金属催化不对称、第一例中心手性向轴手性的转移),可以是产物的不同(芳构化制备稠芳环、呋喃和噻吩、吡咯和吲哚、其他杂环等),可以是新旧的对比(近年来的新策略、旧方法的改进)等。
具体选择哪一种,要结合自己工作创新点的实际需求,比如你要突出本方法学优秀的选择性,你就要突出不同催化体系,并强调都不能达到良好的控制(CWR的工作集中于温和的催化条件探索,基本上都是很差的区域选择性或回避之);你要突出同一种原料可以在不同条件下得到截然不同的产物,就要概括过去生成的产物,总结其机理的共性突出自己方法的特殊性(炔基环丙基酮在π酸催化下只能经历螺环氧鎓得到芳构化产物,质子酸则可能有助于并环共轭链的形成)。
综上,你要把你读过的文献按照所需要的思路总结起来。但是文献在发表时有自己的创新点,有自己的写作思路,不会把你想看到的、所需要的特征明晃晃地挂出来。换言之,需要你自己去看反应机理的关键中间体或控制策略,自己去扒底物拓展表的特例,然后把这份工作按照你的思路归类。
实际上任何一份工作放在不同视角看,它的意义和侧重是不一样的。比如说我的第一份工作,如果从CWR的角度来看,是第一份区域专一性的工作;从炔烃作为合成等价物的角度来看,这是活化炔烃水解成酮;从质子酸催化的角度来看,这工作需要当量的质子酸;从二氢呋喃的制备来说,这份工作平平无奇;从环丙烷化学的角度上,它有个特殊的价值:开发了炔基环丙基酮的新的反应历程。为了文章发表,我们集中展示了第一点,用第二点解释了第一点的原因;为了在intro和学位论文前言写CWR的发展历程,我是从第三个角度出发的;为了在学位论文写这份工作的背景,我利用了第四点;为了在博士答辩时把PPT串成完整的故事,我是从第五点下手的。每一个角度,涉及的文献不同,组织、串联的思路不同,要强调的内容也不同。
三、为做成反应而寻找合适条件
为此,需要scifinder或者reaxys数据库,具体如何使用我就不赘述了。这种情况最简单,为做成某一步或某一个官能团的转化,找方法时不需要提炼文献,也不需要关注创新点。
第一,万不得已不要相信专利。任何国家的专利都是如此。
第二,不要相信印度人、巴基斯坦人、巴西人、南非人的工作,发在顶刊也不行。美俄中英法德日这些国家的工作比较可靠。
第三,如果反应没有给出reaction procedure,谨慎。
第四,如果反应涉及剧毒危险试剂(叔丁基锂)、古怪条件(微波促进、某某nm光照射)或特殊的催化剂(复杂络合物、非均相催化)或天马行空违背常识(用钯碳在甲苯中回流把苯还原成环己烯、用吡啶作碱开偶联反应、sonogashira反应连接sp3杂化的碳与sp杂化的碳)等,这个反应基本没有参考价值。
第五,如果涉及到复杂且易坏的中间产物,或一步有两个官能团同时参与反应(分子内两个碘同时偶联、氰基与羧基同时被还原),或多步一锅法不经后处理,这些方法重复难度不小。
第六,重复文献反应,要多看多对比,结合实验室具体条件做合适的修改,而且尝试时规模不要太大,条件尽可能严格。
与常规思维不同,文献重复不出来是正常的。众所周知,有机反应的影响因素很多,温度、湿度、纯度、光照以及称量误差等一系列想得到想不到的因素都可能带来影响。所以,只有当温湿度、使用药品的品牌和批次、底物结构、加料顺序、后处理等各个方面与原文献完全一样但反应结果超过随机误差时,才有资格质疑原文献有问题。即使如此,也不能实锤,因为文献的结果也存在误差,就拿产物称量来说,溶剂没抽干或瓶子带静电、沾水沾油脂,或者在天平上放偏了都可能导致质量虚高。有可能做了三次选最好结果报道,有可能做三次取平均值,有些组坚持做两次并在SI中如实报道两次产率,记入底物表的选最高或最低。何况,你尝试的方法是别人的,但原料是你自己体系的,换言之用别人的工具做自己的事儿,好比用瑞士军刀拍黄瓜,效果奇差不足为奇。再者,有些文献宣称底物普适性极好,做了100个各式产物,实际上做了400个选出结果最好的100个,其真实底物普适性相当一般。
有些反应做成需要严苛的条件,比如专做光反应的课题组在光反应器或内置光源下反应,光源充足、波长可调且能精准控温,你只有一盏30瓦的玉米灯,重复不出来很正常。有些需要电极、流动泵和微波促进,你们实验室没有,自然难以重复。有些实验需要特殊的复杂配体才能达到高选择性,你用的配体结构简单,肯定大打折扣。有些时候使用国产试剂无法重复外国课题组的反应,改用进口试剂才行。有些实验作者自己重复都困难(比如只有某个品牌乃至某个批次的试剂才能做),何况别人。也许每个人都经历过某个反应最开始能做出来,后来就做不出来的困境。有些能找到原因,有些永远找不到。如果只是做某个原料就算了,如果是自己发展的方法学出了问题,先前结果全部作废。
有些时候,一些操作细节在课题组内部习以为常,写进SI时就选择性忽视,或者学生写SI时懒得改。比如有的组要求所有市售固体试剂都要重结晶才能用,所有液态试剂都要重蒸。有的反应用重结晶纯化,但最开始析出的固体是杂质,产物在母液里。有些反应需要把溶液A沿着内壁缓缓加入低温浴的B中,这样A在到达B之前就已经充分冷却,避免B剧烈温度波动而中间体分解。有些文献引用其他文献合成,但实际操作有modification,比如原文献是先制得活性试剂再投原料,该文献是先投原料使活性试剂边生成边反应。我知道这很气人,但你无法追究相关人的责任,因为只有抄袭和造假才算学术不端。第一例,是不是用市售试剂做反应?第二例,是不是用重结晶纯化?第三例,是不是把A加到B里?第四例,是不是用原文献的反应?句句真话,可你就是无法重复,你奈它何?
有些反应能做成本身就是意外,原作者都没发现。比如英国某课题组发现无金属催化的Suzuki偶联,全组搬到美国却重复不出来自己的工作,排查后发现英国产碳酸钾含金属钯杂质。比如国内某课题组也报道了无金属催化的Suzuki偶联,发表后被外国大牛组证伪,因为有一种微量但稳定的钯配合物残留在原料中,逃过了一切纯化和检测手段。我们也开玩笑说,也许一切廉价金属催化的反应都是钯催化,因为钯太常见,而钯的活性又太高。2022年,美国丹弗大学的Kutateladze教授通过机器学习增强的计算核磁技术发现,文献中有相当部分产物、中间产物或起始物的结构都是错的,因此机理也不靠谱(J. Org. Chem., 2022, 87, 8589–8598)。
当然,也有些课题组故意隐藏了关键操作,不肯透露。这叫“留手”,很简单,如果我们辛辛苦苦摸索出来的反应让别人重复出来,并凭借着更强大的财力和人力继续发展,不就抢了我们的饭碗?我们那什么让学生毕业,我们拿什么申请基金,我们吃什么?
极少数情况,有些课题组涉系统性学术造假。2005年,哥大Dalibor Sames组博士生Bengü Sezen在C-H活化领域连发五篇JACS和一篇OL,最后发现上述反应都无法发生,所谓的“产物”是人为添加进去的,原文核磁全部被编造和篡改。2006年,有机所林院士组Huang Ling-Lin的JACS因学术造假被撤回,手性化合物在HPLC上的保留时间和比旋值全部造假。2020年,诺奖得主、加州理工学院Frances H. Arnold撤回了一篇酶催化选择性C-H酰胺化的Science,因为第一作者没有关键实验的原始数据,且实验结果无法复现。2022年,北海道大学前特聘助理教授Ronald Lazo Reyes的两篇JACS一篇Science因造假被撤回,所涉核磁谱图有人为拼接痕迹。